ALS治療の標的：免疫細胞に運動ニューロンを「食べる」ように促すインテグリン

α-5インテグリンをブロックするマウスモデルの治療、「最適化された」抗体が現在求められている

マルガリーダ・マイア博士 | 著 2023 年 8 月 2 日

アルファ-5インテグリンと呼ばれる「ベルクロ状」タンパク質は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者や疾患モデルマウスの損傷または死滅している運動ニューロン近くの免疫細胞で一貫して高レベルで検出されていると研究報告が報告されている。

マウスのタンパク質をブロックすると病気の進行が遅くなり、マウスの運動能力と全体的な健康状態の回復に役立ちました。

「抗α5インテグリン抗体でα5[α-5]インテグリンを標的にすることで、生存期間が延長され、[動物の]運動能力が向上することを実証した」と研究者らは書いており、インテグリンを標的とした治療法がALSを治療できる可能性があることを示唆している。

「筋萎縮性側索硬化症における運動野の骨髄細胞におけるα5インテグリン発現の上昇は治療標的である」という研究がPNASに掲載されました。 これは、Pasithea Therapeutics とスタンフォード医科大学、メイヨー クリニック、オレゴン健康科学大学の研究者との共同研究によるものです。

昨年、パシテアは、疾患研究を支援するオーストラリアの非営利団体であるFightMNDから100万オーストラリアドル（約66万ドル）相当の賞金を利用して、潜在的なALS治療法としての抗インテグリン抗体の研究を推進した。

ALSは、随意運動を制御する神経細胞である運動ニューロンが損傷し、徐々に死滅するときに発生します。 運動ニューロンがないと、筋肉が弱って無駄になり、歩行困難や呼吸困難、ろれつが回らない、咀嚼や飲み込みの困難などの症状が現れます。

ALSの正確な原因は不明ですが、ミクログリアやマクロファージなどの免疫細胞が関与していると考えられています。

ミクログリアとマクロファージは、死んだ細胞、有害な侵入者、破片を飲み込んで破壊するように機能します。 マクロファージは脳の外側のさまざまな組織で見つかりますが、ミクログリアは脳に常駐する免疫細胞です。

ミクログリアは脳と脊髄の健康を維持するために重要です。 しかし、ALSではそれらが過剰に活性化し、過剰な炎症や運動ニューロンの損傷を引き起こします。 脳の外側にある末梢マクロファージも病気の進行に関与しています。

「運動ニューロンは、マクロファージとミクログリアと呼ばれる細胞によって『食べられる』のです」と、スタンフォード大学医学部教授で神経内科医のローレンス・スタインマン医学博士は、ALS News Todayとの電子メールの中で述べた。 「私たちは、運動ニューロンを摂取するこれらの『大食い者』の写真を持っています。」

しかし、ミクログリアは非常に多様であるため、炎症が運動ニューロンにどのような損傷を与えるかを正確に判断することは困難です。 病気をより深く理解するには、それらを 1 つずつ調べることが重要です。

スタインマン氏が共同主導した研究では、研究者らは、タグ付き抗体を使用して個々の細胞を観察する単一細胞マスサイトメトリーと呼ばれる技術を使用し、細胞の特徴を高精度で詳細に把握できるようにした。

初期の解析では、マウスがSOD1遺伝子の変異型を保有し、ALS患者と同様の症状を発症するALSモデルを使用した。 この遺伝子の変異は、家族性 ALS と散発性 ALS の両方の病型に関連しています。

研究者らは、これらのマウスから単離された78,293個の単細胞を分析した。これには、ミクログリアを含む免疫細胞のグループである脳と脊髄からの21,250個の骨髄細胞が含まれている。 α-5インテグリンは、麻痺を特徴とする末期疾患のマウスの骨髄細胞には高レベルで存在するが、健康なマウスには存在しないことが結果で示された。

インテグリンは細胞の表面にあるタンパク質の一種で、細胞が近くの細胞に付着するのを助けます。 これらのタンパク質はまた、周囲からの合図に応じてどのように行動するかを細胞に伝える化学信号を送受信します。

パシテアの共同創設者兼会長でもあるスタインマン氏は、「我々は、α-5インテグリンと呼ばれる特定の[ベルクロ状]分子がALSの疾患部位に存在することを示した」と述べた。

後期ALSの動物では、ミクログリアがかなり多くなる